Merci à The Ehlers-Danlos Society pour ce petit cours de génétique !

Génétique

L'ADN est le matériel génétique que nous héritons de nos parents. Les gènes sont des sections de l'ADN qui fournissent des instructions pour la fabrication des protéines. Les protéines réalisent la plupart des processus qui permettent à notre corps de fonctionner.

Les différences entre nos gènes sont normales. La variation génétique est ce qui rend chacun de nous unique - c'est ce qui différencie un œil bleu d'un œil brun ou un cheveu bouclé d'un cheveu lisse. Ces différences sont le résultat de variantes génétiques.

Les variantes génétiques sont des versions différentes d'un même gène. Les gènes portent les instructions nécessaires à la fabrication des protéines, de sorte que différentes variantes génétiques peuvent donner lieu à des protéines différentes. Ces protéines nous donnent nos traits, ou caractéristiques. Une variante génétique d'un gène peut produire des yeux bleus, tandis qu'une autre variante du même gène peut produire des yeux bruns.

La plupart des variantes génétiques sont inoffensives et n'ont pas d'effet négatif sur le fonctionnement de l'organisme. C'est ce qu'on appelle les variantes bénignes. Certains variants génétiques sont nocifs parce qu'ils contiennent des erreurs dans les instructions de fabrication des protéines. Cela peut conduire à des protéines défectueuses qui empêchent l'organisme de fonctionner correctement, ce qui peut entraîner des maladies. Les variantes génétiques nocives sont appelées variantes pathogènes.

Les syndromes d'Ehlers-Danlos (SED) sont un groupe de maladies génétiques du tissu conjonctif. Chaque type de SED est causé par des variantes pathogènes des gènes qui fournissent les instructions pour la fabrication des protéines du tissu conjonctif. Le syndrome d'Ehlers-Danlos est le type de SED le plus courant, mais sa cause génétique est inconnue. Les autres types de SED sont associés à des variantes pathogènes spécifiques. Des tests génétiques sont disponibles pour tous les types de SED, à l'exception de la SEDh.

Quelles sont les causes du syndrome d'Ehlers-Danlos ?
Les syndromes d'Ehlers-Danlos sont un groupe de troubles héréditaires du tissu conjonctif. Chaque type est causé par des variantes génétiques pathogènes qui empêchent le tissu conjonctif de fonctionner correctement. Douze types de syndromes d'Ehlers-Danlos ont des causes génétiques connues, et certains sont associés à plusieurs gènes différents. La ou les causes génétiques de la SEDh n'ont pas été identifiées.

Quelles sont les causes du HSD ?
La ou les causes du HSD n'ont pas été identifiées. Actuellement, nous ne savons pas si l'HSD est une maladie génétique. Nous savons que l'hypermobilité articulaire a tendance à être héréditaire, mais toutes les personnes atteintes d'hypermobilité articulaire ne présentent pas un type de HSD. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre la (les) cause(s) de l'hypermobilité articulaire.

Qu'est-ce qu'un test génétique ?
Les tests génétiques sont utilisés pour identifier les différences dans l'ADN. Les résultats peuvent être utilisés pour confirmer ou exclure des troubles génétiques spécifiques. Si un médecin soupçonne une personne d'être atteinte d'une certaine maladie génétique, il testera le(s) gène(s) associé(s) à cette maladie. Le test peut lui indiquer si la personne possède la ou les variantes génétiques associées à cette maladie. Lorsqu'un test génétique est demandé, un échantillon génétique (généralement du sang ou de la salive) est prélevé et envoyé à un laboratoire. Le laboratoire effectue des tests et renvoie des informations sur les variantes génétiques d'une personne et indique si elles sont connues pour être associées à une maladie.

Dois-je passer un test génétique pour le SED ?
Des tests génétiques sont disponibles pour tous les types de SED, à l'exception du SEDh. Si une personne répond aux critères de diagnostic clinique d'un type de SED autre que le SEDh, un test génétique doit être effectué pour confirmer le diagnostic. Étant donné que la ou les causes génétiques du SEDh n'ont pas encore été identifiées, il n'existe pas de test génétique pour le SEDh. Le SEDh est diagnostiqué lorsqu'une personne répond aux critères de diagnostic clinique.

Étant donné que le SEDh est le type le plus courant, représentant plus de 90 % de tous les cas de SED, la plupart des personnes atteintes de SED n'auront pas besoin de tests génétiques pour le diagnostic. Il n'est pas nécessaire qu'une personne atteinte de SEDh ou de HSD subisse un test génétique, sauf s'il y a des raisons de penser qu'elle peut être atteinte d'une maladie génétique pour laquelle un test est disponible.

Quels types de tests génétiques peuvent être utilisés pour diagnostiquer le SED ?
Le séquençage de nouvelle génération (NGS) est l'approche la plus courante pour diagnostiquer la plupart des types de SED. La NGS peut être utilisée pour identifier les variantes génétiques qu'une personne possède sur un ou plusieurs gènes spécifiques. Le séquençage ciblé peut être utilisé pour examiner un seul gène ou un groupe de gènes, connu sous le nom de panel de gènes. Certains laboratoires proposent un "panel syndrome d'Ehlers-Danlos" ou "panel troubles du tissu conjonctif" qui comprend de nombreux gènes connus pour être à l'origine de certains types de SED et d'autres troubles héréditaires du tissu conjonctif. Les médecins peuvent également demander des tests sur des gènes spécifiques en fonction des signes et des symptômes que présente une personne.

Le séquençage du génome entier (WGS) peut être utilisé pour examiner l'ensemble de l'ADN d'une personne. Le séquençage de l'exome entier (WES) peut être utilisé pour examiner l'ensemble de l'ADN exprimé dans le corps. Ces tests sont généralement utilisés pour la recherche, par exemple pour identifier de nouvelles variantes génétiques pathogènes. Les tests monogéniques et les panels de gènes offrent une approche beaucoup plus ciblée lorsqu'il s'agit de rechercher des variantes génétiques spécifiques dans les gènes d'intérêt.

Si le séquençage ne permet pas d'identifier des variantes pathogènes, une stratégie de détection des variantes du nombre de copies (CNV) peut être utilisée pour identifier les grandes duplications et délétions. Si le test génétique n'est pas disponible, d'autres techniques peuvent être utilisées pour détecter les différences dans les protéines observées dans certains types de SED.

Pour en savoir plus sur les tests pour chaque type de SED, cliquez sur le lien suivant : https://www.ehlers-danlos.com/2017-eds-international-classification/

Des tests tels que 23andMe et Ancestry.com peuvent-ils être utilisés pour diagnostiquer le SED ?
Les services de tests génétiques destinés directement aux consommateurs (tels que 23andMe et Ancestry.com) ne sont pas utiles pour diagnostiquer un type quelconque de SED ou de HSD. Ces produits testent un nombre relativement faible de polymorphismes nucléotidiques simples (SNP). Les SNP ne sont pas la même chose que les variantes génétiques pathogènes. Les tests génétiques réalisés directement auprès des consommateurs ne peuvent pas remplacer les tests génétiques cliniques et ne peuvent pas être utilisés pour étayer un diagnostic. Pour obtenir un diagnostic précis et des soins appropriés, tous les tests génétiques doivent être commandés et interprétés par un professionnel de la santé.

Qu'est-ce qu'une variante de signification incertaine (VUS) ?
Les variantes génétiques sont classées en fonction de leur potentiel de nuisance. L'American College of Medical Genetics and Genomics classe les variantes génétiques en cinq catégories :

Pathogènes (nocifs)
Probablement pathogènes (probablement nuisibles)
Variant d'importance incertaine
Probablement bénigne (probablement inoffensive)
Bénigne (inoffensive)                                                                                                                                                                                                                                                   

Les variantes pathogènes sont connues pour être associées à une maladie. Les variantes bénignes ne sont associées à aucun risque de maladie. Les variants de signification incertaine (ou inconnue) (VUS) sont des variants que nous ne comprenons pas encore totalement. Les VUS ne sont pas associés à une maladie, mais il n'a pas été prouvé qu'ils étaient bénins.

Au fur et à mesure que nous en apprenons davantage sur un VUS, il peut être reclassé dans une catégorie de risque différente. Un VUS peut être reclassé comme bénin si la recherche montre que la variante n'a pas d'impact sur la fonction des protéines ou si la variante est présente chez de nombreuses personnes en bonne santé. Plus rarement, un VUS peut également être reclassé comme pathogène s'il s'avère qu'il a un impact sur la fonction des protéines d'une manière qui peut provoquer une maladie.

Chaque type de syndrome d'Ehlers-Danlos est causé par des variantes pathogènes spécifiques. Les variants de signification incertaine ne sont connus pour causer aucun type de syndrome d'Ehlers-Danlos. Si un VUS est trouvé dans un gène associé à un type de syndrome d'Ehlers-Danlos mais que la personne ne répond pas aux critères de diagnostic de ce type, il n'y a aucune raison de soupçonner qu'elle est atteinte de cette maladie. Les variations génétiques sont normales et attendues. En l'absence de symptômes correspondants, un VUS n'a pas d'incidence sur le diagnostic. Si une personne répond aux critères de diagnostic d'un type de SED et présente une anomalie dans un gène associé à cette pathologie, un médecin peut recommander des tests supplémentaires pour mieux comprendre l'anomalie.

Peut-on diagnostiquer un SED chez une personne qui n'a pas obtenu de résultats positifs aux tests génétiques ?
Il arrive qu'un "diagnostic clinique provisoire" soit posé lorsqu'une personne répond aux critères de diagnostic clinique d'un type de SED, mais que les résultats du test génétique ne sont pas positifs. Cela peut se produire lorsque le test génétique n'est pas disponible ou lorsqu'il n'identifie pas de variants pathogènes. Dans ce cas, les symptômes de la personne doivent pouvoir être clairement distingués d'autres affections, y compris d'autres types de SED. Certains symptômes sont communs à la plupart des types de SED, tels que l'hypermobilité articulaire, la douleur et la fatigue. Un diagnostic clinique provisoire ne doit être posé que lorsqu'il n'y a pas d'autre explication aux symptômes de la personne.

La cause génétique du SEDh est inconnue, il n'existe donc pas de test génétique pour le SEDh. Le SEDh est diagnostiqué lorsqu'une personne répond aux critères de diagnostic clinique du SEDh.

Une personne peut-elle être la première de sa famille à présenter une variante génétique ?
Il est possible qu'une personne soit la première de sa famille à présenter une variante génétique spécifique. Parfois, les troubles génétiques sont le résultat de mutations de novo. Les mutations de novo sont des modifications de l'ADN qui se produisent spontanément à la suite d'erreurs dans une cellule germinale (ovule ou spermatozoïde) de l'un des parents. Les mutations de novo peuvent conduire à ce qu'une personne ait une variante génétique qu'aucun de ses parents n'avait. Une fois qu'une variante génétique a été introduite par une mutation de novo, une personne peut transmettre cette variante à ses enfants.

Une personne peut-elle avoir plus d'un type de SED ?
Bien qu'il soit techniquement possible pour une personne d'avoir plus d'un type de SED, il est statistiquement extrêmement improbable que cela se produise. Si une personne possède deux variantes pathogènes associées à des types différents de SED, elle peut en effet avoir deux types de SED. Toutefois, seul un très petit nombre de ces cas a été rapporté.

Selon les critères diagnostiques actuels, une personne ne peut pas être diagnostiquée à la fois avec le SEDh et un autre type de SED. Les critères de diagnostic exigent que les autres types de SED soient exclus pour qu'une personne soit diagnostiquée avec un SEDh. Cela signifie que vous ne pouvez pas répondre aux critères de diagnostic du SEDH si vous avez un autre type de SED. Si une personne a des résultats positifs à un test génétique pour un type de SED, c'est ce type de SED qui sera diagnostiqué, et non le SEDh.

Il est possible de présenter les symptômes d'un type de SED sans pour autant en être atteint. Chaque type de SED présente un ensemble unique de symptômes et de caractéristiques. Certaines caractéristiques se retrouvent dans plusieurs types de SED, ainsi que chez des personnes ne présentant aucun type de SED. Les critères de diagnostic décrivent la combinaison des caractéristiques associées à chaque type de SED. Si une personne répond aux critères diagnostiques d'un type de SED autre que le SEDh, elle doit subir un test génétique pour confirmer ou infirmer le diagnostic.

 

Hérédité                                                                                                                                                                                                                        

Les êtres humains possèdent deux copies de chaque gène car ils héritent d'une copie de chaque parent. La combinaison d'informations génétiques que nous possédons dans les deux copies d'un gène s'appelle notre génotype. Notre génotype détermine nos traits, ou phénotype. Parfois, nous héritons de la même version d'un gène de nos deux parents. C'est ce qu'on appelle un génotype homozygote. Lorsque nous héritons de variantes génétiques différentes de chaque parent, on parle de génotype hétérozygote.

Parfois, une seule copie d'une variante génétique suffit pour produire un certain caractère. Pour d'autres traits, deux copies de la variante génétique doivent être présentes pour produire le trait. Il en résulte des modèles d'hérédité différents pour les différents traits. Tous les types de SED sont transmis selon un modèle autosomique dominant ou autosomique récessif. Le terme autosomique signifie que le gène n'est pas situé sur les chromosomes sexuels (X ou Y), de sorte que les hommes et les femmes ont les mêmes chances d'hériter de la variante génétique. Les termes "dominant" et "récessif" font référence au nombre de copies d'une variante qui sont nécessaires pour produire une caractéristique ou une condition.

Héritage autosomique dominant
L'hérédité dominante signifie qu'une affection est causée par une copie d'une variante pathogène. Cela signifie que si une personne hérite de la variante pathogène de l'un de ses parents, elle sera atteinte de l'affection. Si une personne est atteinte d'une maladie à transmission dominante, chacun de ses enfants aura une chance sur deux d'hériter de la variante pathogène. Par conséquent, chaque enfant d'un parent atteint a 50 % de chances d'être atteint de la maladie. Si les deux parents sont atteints, chaque enfant a 75 % de chances d'être atteint.                                           

Le SEDh, le SEDc, le SEDv, le SEDp et le SEDa sont transmis selon un modèle autosomique dominant.

Le SEDm peut être transmis selon un modèle autosomique dominant ou autosomique récessif.

Héritage autosomique récessif 
L'hérédité récessive signifie qu'une maladie est causée par deux copies d'une variante pathogène. Cela signifie qu'une personne doit hériter de la variante pathogène de ses deux parents pour être atteinte de l'affection. Les personnes qui possèdent une copie d'une variante pathogène récessive sont appelées "porteurs". Les porteurs ne sont pas eux-mêmes atteints de la maladie, mais ils peuvent transmettre la variante pathogène à leurs enfants. Deux porteurs sains peuvent avoir un enfant atteint d'une maladie génétique récessive.

Pour qu'une personne hérite d'une maladie à transmission récessive, les deux parents doivent posséder au moins une copie de la variante pathogène. Les chances d'hériter d'une maladie génétique récessive dépendent du nombre de copies de la variante génétique pathogène que possède chaque parent.

Le SEDk, le SEDsp, le BCS, le SEDmc, le SEDcl, le SEDd et le SEDcv sont transmis selon un modèle autosomique récessif.

Le SEDm peut être transmis selon un modèle autosomique dominant ou autosomique récessif.

Mon enfant peut-il hériter du SED ?
Oui, il est possible que les personnes atteintes de SED transmettent la maladie à leurs enfants. Les chances d'hériter d'une maladie génétique dépendent du mode de transmission et du nombre de copies de la variante pathogène que possède chaque parent. Si une maladie est héréditairement dominante, chaque enfant d'un parent atteint a 50 % de chances d'hériter de la maladie. Si une affection suit un modèle récessif, un enfant doit hériter de la variante génétique pathogène de ses deux parents pour hériter de l'affection.

Si mon enfant hérite de mon SED, aura-t-il le même type de SED que moi ?
Oui, si un enfant hérite du SED d'un de ses parents, il aura le même type de SED que ce dernier. Chaque type de SED est causé par des variantes génétiques différentes. Lorsque des personnes atteintes d'un type de SED ont des enfants, elles peuvent leur transmettre la variante génétique responsable de leur SED. Les enfants hériteraient de la même variante génétique que leurs parents et auraient donc le même type de SED qu'eux. Les chances d'hériter d'un type de SED dépendent du modèle de transmission de ce type.

Si mon enfant hérite de mon SED, aura-t-il les mêmes symptômes que moi ?
Pas nécessairement. Les symptômes du SED sont divers et varient d'un type à l'autre et à l'intérieur d'un même type. Même au sein d'une même famille, deux personnes atteintes du même type de SED peuvent présenter des symptômes très différents et être affectées par chaque symptôme à des degrés divers.

Est-il possible d'être atteint d'un SED si aucun de mes parents ne l'était ?
Oui, il est possible qu'une personne soit atteinte d'un type de SED que n'avaient pas ses parents. Cela peut se produire de deux manières.

- Si une maladie a un mode de transmission récessif, les personnes qui possèdent une copie de la variante génétique pathogène sont porteuses de la maladie. Les porteurs ne sont pas atteints de la maladie mais peuvent transmettre la variante génétique pathogène à leurs enfants. Si les deux parents sont porteurs d'une maladie, leur enfant peut hériter de deux copies de la variante pathogène et être affecté par la maladie.
- Il est également possible d'être la première personne de sa famille à présenter une variante génétique spécifique. Parfois, les troubles génétiques sont le résultat de mutations de novo. Les mutations de novo peuvent modifier l'ADN de telle sorte qu'une personne possède une variante génétique qu'aucun de ses parents n'avait.

 

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